10億大品種或進(jìn)國采

一致性評價(jià)進(jìn)程在改變藥企競爭格局的同時(shí)，也在逐漸提高國內(nèi)制劑水平，實(shí)現(xiàn)仿制藥替代。

01 又一10億大品種，過一致性評價(jià)企業(yè)滿3家

作為200億抗炎抗風(fēng)濕市場的TOP10品種，隨著酮咯酸氨丁三醇注射液過一致性評價(jià)企業(yè)滿3家，有分析認(rèn)為其有望納入后續(xù)國采。

酮咯酸氨丁三醇注射液，作為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，適用于需要阿片水平鎮(zhèn)痛藥的急性較嚴(yán)重疼痛的短期治療，通常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。已被納入全國醫(yī)保，也是中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會推薦的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。

有資料顯示，酮咯酸氨丁三醇為非選擇性的環(huán)氧化酶抑制劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)大，達(dá)阿司匹林的180~350倍，同時(shí)由于鎮(zhèn)痛作用點(diǎn)主要在外周，體內(nèi)分布廣泛，避免了阿片類藥物使用中存在的中樞不良反應(yīng)，患者耐受性較好。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端，酮咯酸氨丁三醇注射液銷售額超過10億元，同比增長20%——其中，山東新時(shí)代藥業(yè)（魯南制藥子公司）占據(jù)69.12%的市場份額。

國家藥監(jiān)局藥品數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)酮咯酸氨丁三醇注射液生產(chǎn)企業(yè)有6家，分別是：山東新時(shí)代、成都倍特、天津紅日、四川美大康佳樂、江蘇漣水制藥和永信藥品——其中，成都倍特藥業(yè)、四川美大康佳樂藥業(yè)、山東新時(shí)代藥業(yè)等3家企業(yè)已過評。

西南證券曾在一份研究報(bào)告中分析指出，作為超10億，過一致性評價(jià)滿3家的品種，隨著國采回到化藥軌道，酮咯酸氨丁三醇注射液有望被納入后續(xù)國采。

酮咯酸氨丁三醇片是酮咯酸氨丁三醇的口服制劑，魯南制藥作為批文持有企業(yè)之一，也已經(jīng)于去年首家通過一致性評價(jià)。

02 一致性評價(jià)全面提高仿制藥水平

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫一致性評價(jià)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，截至2022年3月31日，全部待評價(jià)品種目前啟動率為18.6%，共572個(gè)品種有企業(yè)通過一致性評價(jià)。按照新注冊分類獲批視同通過一致性評價(jià)的仿制藥達(dá)588個(gè)品種。

仿制藥一致性評價(jià)作為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要補(bǔ)的重要一課，是《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的重要任務(wù)；被“醫(yī)藥工業(yè)十三五規(guī)劃指南”列為產(chǎn)品質(zhì)量升級工程；“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃進(jìn)一步提出，通過一致性評價(jià)的仿制藥數(shù)量進(jìn)一步增加，逐步消除同品種質(zhì)量差異等。

回顧過去幾年仿制藥一致性評價(jià)的進(jìn)程：

2016年3月5日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）正式對外公布，標(biāo)志著我國已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作全面展開。

8號文要求已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

隨著一致性評價(jià)政策的橫空出世，仿制藥開始被要求回到定義本身——是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

2016年9月14日，原國家食藥監(jiān)管總局發(fā)布在一份政策解讀中指出，開展仿制藥一致性評價(jià)，可以使仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也可以提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

國家政策要求，通過一致性評價(jià)的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價(jià)的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價(jià)的品種。

進(jìn)入2018年，國家醫(yī)保局開始試水國家組織藥品集中帶量采購，通過了一致性評價(jià)的仿制藥通過集采開始實(shí)現(xiàn)對于原研藥的加速替代，同時(shí)凸顯相對于未過一致性評價(jià)藥品的競爭優(yōu)勢——掛網(wǎng)資質(zhì)、價(jià)格維護(hù)、安全與療效等。

03 國產(chǎn)仿制藥開始超越原研

在國內(nèi)頭部藥企全面推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)的過程中，開始有佼佼者在質(zhì)量把控上走了更遠(yuǎn)。

2017年，魯南制藥開始十幾個(gè)品種同步開展一致性評價(jià)。魯南制藥集團(tuán)黨委書記、董事長、總經(jīng)理張貴民曾表示，一致性評價(jià)工作是擺在面前最重要的工作，全體科研人員要把我們的產(chǎn)品做到和原研產(chǎn)品一致，甚至更好。

張貴民強(qiáng)調(diào)：“不能把‘過評’當(dāng)終點(diǎn)。”

時(shí)間進(jìn)入2019年，魯南制藥開始在一個(gè)品種上，實(shí)現(xiàn)“更好”的承諾。

2019年9月30日，魯南制藥子公司山東新時(shí)代藥業(yè)酮咯酸氨丁三醇注射液（商品名：尼松；規(guī)格：1ml：30mg）經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)。

值得注意的是，酮咯酸氨丁三醇注射液自原研上市以來，一直存在含有顆粒物的問題，并自2009年開始在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)過多次召回——顆粒物（可見異物）可導(dǎo)致局部炎癥，過敏反應(yīng)，肉芽腫形成或微栓塞效應(yīng)，有一定的安全隱患。

作為靜脈注射藥物，含有可見異物輕則影響藥品質(zhì)量，降低藥品的有效性，重則會導(dǎo)致患者在用藥過程中出現(xiàn)血管阻塞，導(dǎo)致血管局部刺激，引起發(fā)炎和感染問題，甚至出現(xiàn)危及生命的過敏反應(yīng)。

在開展酮咯酸氨丁三醇注射液一致性評價(jià)研究過程中，魯南制藥通過收集酮咯酸氨丁三醇注射液中的可見微粒，采用核磁共振譜儀、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、紫外-可見分光光度計(jì)、傅里葉變換紅外光譜儀、掃描電鏡-能譜分析儀等先進(jìn)儀器，對可見微粒進(jìn)行定性分析，確認(rèn)顆粒物為酮咯酸鈣——是由內(nèi)包材玻璃安瓿中的鈣與酮咯酸絡(luò)合反應(yīng)生成。

魯南制藥研究人員通過分析注射劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)，推測酮咯酸鈣的生成可能與注射液所用包裝系統(tǒng)有關(guān)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，酮咯酸氨丁三醇注射液在長期的貯存過程中，玻璃瓶中(玻璃安瓿及玻璃注射劑瓶)的鈣會不斷遷移出來，與注射液中的酮咯酸不斷結(jié)合，從而形成酮咯酸鈣。

最終，魯南制藥通過更換為鈣含量低的PP安瓿從根源上徹底解決了該產(chǎn)品的可見異物問題，這也是全球首次解決這一問題——目前這一解決方案已獲專利授權(quán)。

在發(fā)明專利申請上，這一專利被確認(rèn)，解決了酮咯酸氨丁三醇注射液長期放置過程中注射液容易產(chǎn)生白色小點(diǎn)，從而導(dǎo)致可見異物不合格的問題，不溶性微粒較少，質(zhì)量穩(wěn)定。

值得注意的是，已經(jīng)上市的酮咯酸氨丁三醇注射液內(nèi)包材仍多為玻璃安瓿，存在安全隱患風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，雖然仿制藥一致性評價(jià)是要求企業(yè)通過體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)證明產(chǎn)品和原研藥具有質(zhì)量和療效上的一致性，但是更深層來看，政策和國內(nèi)藥企的立意卻不止于此。

比如，相關(guān)高層文件就指出，仿制藥一致性評價(jià)將持續(xù)提高我國的藥用輔料、包材以及仿制藥質(zhì)量，加快我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勝劣汰、轉(zhuǎn)型升級步伐，提升我國制劑生產(chǎn)水平，進(jìn)一步推動我國制劑產(chǎn)品走向國際市場，提高國際競爭能力。

“制劑是有效成分、輔料和包材的有機(jī)結(jié)合，一致性評價(jià)將促進(jìn)企業(yè)更多地進(jìn)行生產(chǎn)工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。”

根據(jù)相關(guān)規(guī)定，在開展一致性評價(jià)的過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

看來，一致性評價(jià)提升藥品質(zhì)量之路任重道遠(yuǎn)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自2017年開始一致性評價(jià)工作以來，魯南制藥超過20種藥品已經(jīng)通過一致性評價(jià)：米力農(nóng)注射液（5ml:5mg）、鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（100ml:5mg、250ml:12.5mg）、鹽酸法舒地爾注射液（2ml：30mg）、利伐沙班片（10mg）、注射用生長抑素（3mg）、鹽酸伊伐布雷定片（5mg、7.5mg）、鹽酸替羅非班注射用濃溶液（50ml:12.5mg）、注射用培美曲塞二鈉（100mg、500mg）、阿莫西林克拉維酸鉀片（0.375g（C16H19N3O5S 0.25g與C8H9NO5 0.125g））、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（0.3g）、阿昔替尼片（5mg）、硫辛酸注射液（12ml：0.3g）、單硝酸異山梨酯緩釋片（40mg）、利伐沙班片（15mg）、注射用奧美拉唑鈉（40mg）、依托度酸膠囊（規(guī)格：0.2g）、米格列醇片（50mg）、孟魯司特鈉咀嚼片（5mg）、奧美拉唑腸溶片、枸櫞酸莫沙必利片、鹽酸西替利嗪片（10mg）、單硝酸異山梨酯片、瑞舒伐他汀鈣片（5mg、10mg......）