海思科BTK蛋白降解劑在美國獲批臨床 用于B細胞惡性腫瘤

4月18日，海思科宣布其BTK蛋白降解劑HSK29116美國臨床試驗申請（IND）獲FDA許可。本次臨床試驗是評價該藥在復發(fā)或難治性B細胞惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學/藥效學。HSK29116目前正在中國和澳大利亞開展臨床劑量爬坡試驗。海思科在新聞稿中表示，HSK29116是中國首款、全球第二款進入臨床研究的BTK-PROTAC藥物。

PROTAC蛋白降解療法利用細胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)特異性降解靶點蛋白。這類分子通過將靶點蛋白與E3連接酶拉近并形成三元復合體，導致靶點蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體識別并降解。過去的研究顯示，PROTAC介導的蛋白降解能夠復制多個通過遺傳學敲除或敲低篩選發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳學靶點的表型，而抑制劑往往無法做到。

HSK-29116是海思科自主研發(fā)的靶向BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）的口服PROTAC小分子抗腫瘤藥物，擬開發(fā)用于治療B細胞淋巴瘤。據(jù)海思科公開資料介紹，HSK-29116具有雙重抗腫瘤作用：一方面可通過特異性結(jié)合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能誘導BTK泛素化標記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長與增殖。通過選擇性的阻斷BTK激酶活性、調(diào)節(jié)信號通路干預B細胞發(fā)育，HSK-29116有望控制各種B細胞惡性腫瘤的進展。

根據(jù)海思科早先新聞稿介紹，目前BTK小分子抑制劑已成功應(yīng)用于B細胞淋巴瘤的治療，但現(xiàn)有上市BTK抑制劑主要是通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，產(chǎn)生酶抑制作用，共價結(jié)合易產(chǎn)生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問題。作為一款BTK-PROTAC小分子抗癌藥，HSK29116不僅對野生型BTK有更好的藥效，同時可克服耐藥突變問題，有望為B細胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益。

早先，HSK29116已在中國獲批開展臨床，擬開發(fā)用于復發(fā)難治B細胞淋巴瘤，并于2021年4月啟動國際多中心1期臨床。據(jù)悉，目前該藥在中國和澳大利亞的臨床劑量爬坡試驗正在快速推進中，已開展到第四個劑量組，進展良好。美國臨床將作為其全球多中心研究的重要組成部分，即將正式啟動1期臨床試驗。

參考資料：

[1]海思科創(chuàng)新藥HSK29116美國IND獲FDA許可.Retrieved Apr 18，2022.From https://mp.weixin.qq.com/s/KsjaAhiIAqYP3r_0xdMT0A

[2]海思科首個BTK-Protac抑制劑IND獲受理.Retrieved Feb 1,2021.From https://mp.weixin.qq.com/s/Qr9H55QSYdk2phW53qpGVQ

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