“冷”腫瘤變“熱” 溶瘤病毒/CAR-T組合療法1期臨床即將啟動

近日， 專注開發(fā)細(xì)胞和基因療法的Mustang Bio公司（以下簡稱Mustang）宣布計劃啟動一項MB-101（靶向IL13Rα2的CAR-T細(xì)胞療法） 和MB-108（C134溶瘤病毒）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (rGBM) 的1期臨床試驗。該試驗的啟動得益于兩項分別評估MB-101和MB-108的1期臨床試驗中期數(shù)據(jù)，以及兩種療法構(gòu)成的組合療法MB-109的臨床前研究的支持。

rGBM是成人最常見且惡性程度最高的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤之一，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高和治愈率低的特點。

MB-101是一種靶向IL13Rα2的CAR-T細(xì)胞療法，IL13Rα2是一種局限在GBM中表達(dá)的受體，在大多數(shù)GBM腫瘤中大量表達(dá)。MB-101包括鉸鏈優(yōu)化的第二代CAR，其IgG4接頭中的突變可以減少脫靶Fc相互作用、4-1BB（CD137）共刺激信號結(jié)構(gòu)域可以提高CAR-T細(xì)胞的持久性。它同時表達(dá)CD19的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域作為篩選/安全標(biāo)記。

MB-108屬于第二代減毒1型單純皰疹病毒 (HSV-1）溶瘤病毒，相比于第一代在小鼠模型中改善了腫瘤中的復(fù)制，但其毒性特征與第一代相似。MB-108優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，從而殺死受感染的腫瘤細(xì)胞并利用腫瘤細(xì)胞增殖性強的特點不斷生產(chǎn)新病毒。MB-108還可以誘導(dǎo)促炎信號和趨化性，從而改善CAR-T細(xì)胞對腫瘤的浸潤。

MB-109是上述兩種藥物聯(lián)合用藥的治療方案。該組合旨在利用MB-108使冷腫瘤“變熱”，從而提高MB-101細(xì)胞療法的療效。首先注射MB-108溶瘤病毒以感染腫瘤細(xì)胞，進而通過募集內(nèi)源性CD8陽性效應(yīng)T細(xì)胞來重塑腫瘤微環(huán)境（TME），發(fā)炎的TME允許注射到腫瘤內(nèi)部和周圍的MB-101 CAR-T細(xì)胞更好地浸潤到整個腫瘤中，激活并殺死腫瘤細(xì)胞。在臨床前研究中MB-109組合可以在低劑量安全使用并且導(dǎo)致腫瘤縮小。

評估MB-101的1期臨床試驗在65名經(jīng)過大量預(yù)治療的復(fù)發(fā)性或難治性惡性膠質(zhì)瘤患者中進行。在最大程度的手術(shù)切除/活檢后，患者通過腫瘤內(nèi)、腦室內(nèi)或上述兩種途徑結(jié)合的給藥方式接受不同劑量MB-101的治療。在19名可評估患者中，MB-101與歷史對照相比提供了可能的生存益處。

評估MB-108的臨床試驗包含24名復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者。已公布的數(shù)據(jù)中有一位接受一次MB-108輸注的臨床試驗參與者在治療后7周接受了腫瘤活檢，結(jié)果顯示在接受MB-108治療后腫瘤中有壞死區(qū)域。在該時間點通過流式細(xì)胞術(shù)評估的免疫浸潤表明，與未給藥的區(qū)域相比，MB-108給藥的腫瘤區(qū)域表現(xiàn)出T細(xì)胞免疫募集方面的差異。

Mustang總裁兼首席執(zhí)行官Manuel Litchman博士表示，rGBM仍然是頗具挑戰(zhàn)性的疾病，中位總生存期僅為6個月。未來該公司針對MB-101和MB-108的1期臨床試驗將繼續(xù)招募患者。鑒于MB-109的臨床前研究結(jié)果，Mustang計劃在今年晚些時候提交IND申請，推動其臨床研究。

參考資料：

1. Mustang Bio Announces a Phase 1 Clinical Trial Combining MB-101 (IL13Rα2‐targeted CAR T cell therapy) and MB-108 (C134 oncolytic virus) for the Treatment of Glioblastoma. Retrieved April 18, 2022, from https://ir.mustangbio.com/news-events/press-releases/detail/137/mustang-bio-announces-a-phase-1-clinical-trial-combining

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