腫瘤花招百出 竟繞道狙擊免疫細胞 聯合療法雙管齊下殺滅腫瘤

高級漿液性癌是卵巢癌中最具侵襲性的類型之一，常規治療手段獲得的效果仍然非常有限。最近，《科學-轉化醫學》的新研究發現了這類癌癥的代謝機制，有望為帶來更高效的卵巢癌治療措施。

腫瘤細胞有時候是如此地狡猾，或許你都想不到它們怎么會有如此多逃避免疫系統的方法。T細胞的生存和功能特別依賴色氨酸，癌細胞就會想辦法阻斷T細胞的色氨酸供應，從而抑制免疫系統功能。

其中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）就是癌細胞常用的手段，這種酶可以降解色氨酸，為此癌細胞會制造出大量的IDO1來耗竭周圍的色氨酸，這樣T細胞就無法在腫瘤微環境中存活，這也會讓免疫療法的效果大打折扣。

理論上來說，只要能夠抑制IDO1酶的功能就能重新恢復被腫瘤抑制的免疫系統功能。目前，已經有一些專門針對IDO1通路的靶向藥物，例如epacadostat（EPA）就已經被證實能夠重新激活被腫瘤抑制的T細胞。

但奇怪的是，一些臨床試驗顯示，EPA和免疫療法聯用并沒有像科學家設想的一樣效果顯著，與對照相比，腫瘤治療效果基本沒什么很大的提升，這又是怎么一回事呢？芝加哥大學醫學綜合癌癥中心主任Kunle Odunsi博士就領導團隊對此問題進行了探索。

他們推測當IDO1被阻斷時，腫瘤微環境中還發生了不為人知的事情。研究團隊從醫院獲取了晚期卵巢癌患者的組織樣本，第一次樣本收集在手術或化療之前，第二次則是在患者接受EPA治療和手術后。

根據樣本分析，EPA的確能夠阻斷IDO1介導的色氨酸降解。不過，這一過程還發生了另外的事件，腫瘤似乎能夠察覺到自己不再對色氨酸降解進行操控，轉頭就開始朝另一條通路下手，這次被影響的是色氨酸代謝相關的血清素通路，腫瘤會借此提升煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的水平。

NAD+水平的提升同樣能夠影響T細胞的抗腫瘤能力，T細胞會因NAD+過高而出現增殖速度下降和功能異常。這一點是研究人員之前沒想到的，腫瘤在EPA來臨之后選擇了繞道而行繼續抑制T細胞。

▲EPA出現后，色氨酸降解的信號通路被阻止了，但是其他代謝通路卻被激活（圖片來源：參考資料[2]）

為此，Odunsi博士考慮使用一些能抑制NAD+受體功能的小分子來對腫瘤形成二次打擊，研究中使用的是與免疫系統通信相關的NAD+嘌呤受體拮抗劑SCH58261和PSB1115，這兩種分子都能重新恢復因NAD+而受損的T細胞功能。

在卵巢癌小鼠模型中，研究者同時使用了EPA和嘌呤受體拮抗劑，結果極大程度上促進T細胞增殖，恢復了它們殺傷腫瘤的能力。使用聯合治療的小鼠，存活率要顯著提高。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] New insights into how tumors metabolically adapt to their environment may lead to better cancer therapies. Retrieved Mar 18th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/946681

[2] Metabolic adaptation of ovarian tumors in patients treated with an IDO1 inhibitor constrains antitumor immune responses. Science Translational Medicine, 2022; 14 (636) DOI: 10.1126/scitranslmed.abg8402