生物治療全國重點實驗室陳崇教授、劉玉教授團隊在PNAS發文 闡明非小細胞肺癌免疫治療獲得性耐藥新機制

6月11日，生物治療全國重點實驗室陳崇教授、劉玉教授團隊在PNAS發表研究論文Acquired resistance to immunotherapy by physical barriers with cancer cell-expressing collagens in Non-small cell lung cancer。研究發現了肺癌免疫治療獲得性耐藥新機制-腫瘤細胞自身表達的多個膠原蛋白形成多重物理屏障阻擋T細胞的浸潤及殺傷，從而促進免疫治療耐藥，進而提出了靶向腫瘤細胞表達的膠原蛋白增敏免疫治療的新策略。

我院生物治療全國重點實驗室、胸部腫瘤科王漫麗博士、王怡勻博士、潘翔宇博士，博士研究生王博、王昱穎、羅香夢為共同第一作者，我院陳崇教授、劉玉教授、納飛飛副教授，澳門科技大學張康教授為通訊作者。我院為第一作者單位。該研究工作得到了魏于全院士的指導。

隨著免疫治療在腫瘤中的廣泛使用，越來越多的臨床數據表明獲得性耐藥是導致治療失敗的主要原因。非小細胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）發病率、致死率均較高，目前免疫治療已經成為晚期NSCLC患者的主要治療方案。雖然部分患者對免疫治療響應較好，但初期對免疫治療響應的患者有超過60%最終會發生獲得性耐藥，導致腫瘤復發和進展，因此闡明腫瘤免疫治療獲得性耐藥的機制對NSCLC的臨床診治十分重要。

研究團隊利用正常肺類器官培養、基因編輯和原位移植等技術，構建了原發、原位、驅動基因明確、免疫完全、可示蹤的新型NSCLC小鼠模型，該模型精準地模擬了臨床患者免疫治療響應到復發耐藥的全過程，從而形成了免疫治療獲得性耐藥的模型。

基于動物模型和臨床患者的多組學分析發現，腫瘤細胞本身在免疫治療過程中發生顯著變化。功能學研究證實腫瘤細胞內源性機制是免疫治療獲得性耐藥的關鍵。腫瘤細胞，而非微環境細胞，在免疫治療耐藥后顯著高表達大量膠原蛋白。透射電鏡及掃描電鏡結果顯示膠原蛋白包裹在腫瘤細胞周圍。體內外功能學實驗證實腫瘤細胞表達的COL3A1和COL6A1是NSCLC免疫治療耐藥的關鍵。團隊還發現耐藥腫瘤細胞表達的膠原蛋白形成雙重物理屏障，其中，COL3A1形成包裹腫瘤細胞集群的“城墻”樣屏障，阻擋了T細胞浸潤到腫瘤細胞內部，而COL6A1則在每個腫瘤細胞外形成了“盔甲”樣屏障，阻擋了T細胞對腫瘤細胞的殺傷。

免疫治療耐藥的腫瘤細胞被豐富的膠原蛋白包裹（上：免疫治療敏感腫瘤的掃描電鏡圖；下：免疫治療耐藥腫瘤的掃描電鏡圖）

腫瘤細胞表達的膠原蛋白通過形成多重物理屏障促進NSCLC免疫治療耐藥。免疫治療耐藥腫瘤細胞表達大量的膠原蛋白形成雙重物理屏障，COL3A1表達在多個腫瘤細胞周圍形成外層屏障阻擋T細胞的浸潤，COL6A1表達在腫瘤細胞外層阻擋T細胞對腫瘤細胞的殺傷。

該研究工作從構建新型NSCLC小鼠模型出發，揭示了NSCLC免疫治療獲得性耐藥的新機制：腫瘤細胞本身表達的膠原蛋白構成雙重物理屏障，促進免疫治療耐藥。該研究對認識腫瘤免疫治療耐藥，特別是獲得性耐藥的機制，發展新的干預策略提供了新思路。

原文鏈接：

www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500019122