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發(fā)布日期:2025-06-10 瀏覽次數(shù):58
2025年6月2日,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胡德勝教授團(tuán)隊(duì)和羅珊珊教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德國(guó)慕尼黑大學(xué)心血管疾病預(yù)防研究所Andreas J R Habenicht教授團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Nature communications(影響因子14.7)上發(fā)表了題為“Myocardial mitochondrial antiviral signaling protein promotes heart Ischemia-reperfusion injury via RIG-I signaling in mice”的重要研究成果。該研究揭示了心肌線粒體抗病毒信號(hào)蛋白MAVS從病毒免疫到心臟損傷的跨界機(jī)制,首次證實(shí)MAVS在無病毒感染的心肌缺血再灌注過程中被激活并誘導(dǎo)心肌損傷,系統(tǒng)地揭示了RIG-I-MAVS-JNK信號(hào)通路在心肌缺血再灌注損傷(MIRI)中的關(guān)鍵作用,為心血管疾病治療領(lǐng)域提供了全新的研究方向與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。
在心血管疾病研究領(lǐng)域,MIRI一直是備受關(guān)注的焦點(diǎn)難題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血管再通治療手段(如溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等)在急性心肌梗死患者中的廣泛應(yīng)用,缺血導(dǎo)致的心肌損傷在一定程度上得到了有效控制,但隨之而來的再灌注損傷卻成為了影響患者預(yù)后的新挑戰(zhàn),嚴(yán)重阻礙著心肌缺血疾病治療效果的進(jìn)一步提升。MIRI的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜,涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、鈣超載以及線粒體功能障礙等多個(gè)方面,目前仍有諸多關(guān)鍵環(huán)節(jié)尚未完全明確,這也使得臨床上缺乏針對(duì)MIRI的特效治療方法。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),在MIRI過程中,損傷的心肌組織中內(nèi)源性RNA可觸發(fā)胞內(nèi)感受器RIG-I,激活心臟梗死區(qū)及危險(xiǎn)區(qū)心肌細(xì)胞中線粒體MAVS,隨后激活的MAVS募集TRAF6和TAK1形成活性復(fù)合物,觸發(fā)下游MAPK/JNK級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)一步激活凋亡、炎癥等信號(hào)通路,引發(fā)早期心肌細(xì)胞凋亡和組織炎癥。研究證實(shí),系統(tǒng)性敲除MAVS或心肌特異性敲除MAVS可改善MIRI急性期心功能損傷,降低心肌酶水平,減少心肌梗死面積和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),以及心肌細(xì)胞的凋亡;在慢性MIRI過程中,MAVS缺失小鼠也表現(xiàn)出不良心室重構(gòu)的緩解,包括血管新生增加、心肌纖維化程度降低和心肌肥大的改善。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),MAVS缺失可減少體內(nèi)線粒體嵴腫脹和破裂,維持線粒體膜電位穩(wěn)定性,增強(qiáng)線粒體功能和線粒體呼吸代謝,從而減輕線粒體損傷。研究團(tuán)隊(duì)利用靶向阻斷MAVS/JNK通路的抑制劑,包括MAVS寡聚化抑制劑mitoquinone mesylate,其通過抑制ROS生成,同時(shí)抑制MAVS和RIG-I的K63泛素化程度和體內(nèi)JNK磷酸化水平,顯著降低野生型小鼠心肌酶釋放以及心肌梗死面積,有效保護(hù)短期心肌損傷;同時(shí)利用JNK抑制劑AS601245和SP600125進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),證實(shí)JNK抑制劑可顯著改善MIRI過程中小鼠心功能,縮小心肌梗死面積和減輕組織的病理損傷。
研究概述圖
綜上,RIG-I-MAVS-JNK信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)對(duì)MAVS主要參與抗病毒免疫的認(rèn)知,豐富和完善了對(duì)MIRI發(fā)病機(jī)制的理解,為深入解析這一復(fù)雜病理過程提供了全新的視角和關(guān)鍵線索,更提示通過干預(yù)“內(nèi)源性RNA-RIG-I-MAVS-JNK”軸,可能實(shí)現(xiàn)心肌缺血損傷的精準(zhǔn)防護(hù),為未來臨床治療提供了極具潛力的新策略。
胡德勝教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于血管穩(wěn)態(tài)與免疫調(diào)控,主要研究方向包括心肌缺血再灌注損傷過程中關(guān)鍵新靶點(diǎn)研究、心肌保護(hù)作用的中藥有效成分的篩選及免疫機(jī)制研究、以及高效、精準(zhǔn)的中藥有效成分遞送手段研究。目前已經(jīng)發(fā)表40余篇高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文,獲批多項(xiàng)發(fā)型專利和實(shí)用新型專利,擔(dān)任國(guó)家自然基金評(píng)審專家,以及FrontImmunol.Eur.J.Immunol.等雜志的審稿人。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院助理研究員康真玉、博士研究生楊夢(mèng)靈、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院劉玥教授為論文共同第一作者。該研究受到非傳染性慢性病國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,德國(guó)科學(xué)研究基金會(huì),Corona基金會(huì),中國(guó)博士后科學(xué)基金和湖北省生物靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金的資助。
原文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-025-60123-7
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